Ингибиторы апф при хпн — Все про гипертонию

18 Лет и старше, принятая в сша в 1993 году

		САД, мм рт ст.	ДАД, мм рт. ст.
Нормальное АД		{amp}lt; 130	{amp}lt; 85
Повышенно-нормальное АД 1 стадия (мягкая) П стадия (умеренная) Ш стадия (тяжелая) IV стадия (очень тяжелая)		130 – 139 140 – 159 160 – 179 180 – 209 {amp}gt; 210	85 – 89 90 – 99 100–109 110–119 {amp}gt; 120
Поражение органов-мишеней:
Орган-мишень	Очевидные признаки
Сердце	Клинические, электрокардиографические, эхокардиографические признаки ИБС, гипертрофии левого желудочка, дисфункции гипертрофии левого желудочка или сердечной недостаточности
Сосуды головного мозга	Преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт
Почки	Креатинин плазмы крови {amp}gt; 130 ммоль/л (1,5 мг/дл), протеинурия (1 или более), микроальбуминурия
Периферические сосуды	Отсутствие пульса на одной или более крупных артериях за исключением dorsalis pedis с/или без признаков перемежающейся хромоты, аневризма
Сосуды сетчатки глаза	Геморрагии или эксудации с/или без отека соска зрительного нерва

Необходимо отметить,
что во всем мире понятие «злокачественный
синдром АГ» означает сочетание СА {amp}gt;
220 мм рт. ст. и ДАД {amp}gt; 130 мм рт. ст. с
нейроретинопатией.

Существует также
понятие «обезглавленная АГ», определяющее
гипертонию с САД 
140 мм рт. ст. и ДАД 
100 мм рт. ст.

Конечно,
кроме уровня АД, на решение врача о
выборе препарата оказывают влияние
следующие факторы: поражения органов-мишеней
(сердце, почки, мозг), выявление других
основных факторов риска, ста­бильность
повышения АД, наличие сопутствующих
заболеваний, данные фар­макологического
анамнеза об эффективности и переносимости
препаратов.

Начинают лечение
с мототерапии одним из препаратов 1-го
ряда; ин­гибитора АПФ, В-адреноблокатора,
диуретика, антагониста кальция
(преи­мущественно верапамила, дилтиазема
и пролонгированных форм дигидропи-ридинов,
с рекомендацией воздержаться от
применения нифедипина корот­кого
действия в связи с данными о повышении
частоты внезапной смерти на фоне его
приема), -блокатора.

Основные принципы
назначения ингибиторов

АПФ при артериальной
гипертонии

• Плавное снижение
АД — полный эффект в течение 1 месяца

• У
55-70% больных снижение АД при монотерапии

• Высокая
эффективность независимо от пола,
возраста, со-

путствующих
заболеваний

• Комбинация с
мочегонными (лазикс) усиливает

гипотензивный
эффект

• Защита
почек, сердца, сосудов (уменьшает
гипертрофию

миокарда
и сосудов)

• Нет
отрицательного метаболического действия

• Особенно
эффективен при наличии сердечной
недостаточности

• Нет
синдрома отмены

ингибитор АПФ
диуретик

ингибитор АПФ
антагонист кальция

(В-адреноблокатор
диуретик)

Умеренная АГ, как
правило, лечится комбинациями двух
препаратов. В ряде исследований
продемонстрирован добавочный
антигипертензивный эффект при добавлении
антагонистов кальция — амлодипина,
исрадипина, нифедипина (лучше ретардной
формы), фелодипина, реже верапамила.
Вы­пускается комбинированный препарат
лотрель (1оtге1),
содержащий беназиприл и амлодипин.

ингибитор АПФ
В-адреноблокатор диуретик

В-блокатор диуретик
антагонист кальция блокатор

Пропранолол может
усиливать антигипертензивное действие
таких ин-гибиторв АПФ, как каптоприл и
цилазаприл (J.Chalmers,
1993). Добавочный эффект В-адреноблокаторов
следует ожидать у больных с высокой
активностью системы РАС, которая не
полностью подавляется ингибиторами
АПФ. Хотя в определенных случаях в
литературе описано «отрицательное
взаимодействие» между ингибиторами
АПФ и В-блокаторами — гипотензивный
эффект комбинированной терапии меньше,
чем эффекты препаратов отдель­но
(L.Wing
и соавт., 1988).

Больные тяжелой
АГ и злокачественной АГ имеют нарушенные
механиз­мы ауторегуляции в жизненно
важных органах (мозг, почки). Неадекватное
снижение АД у таких больных может
привести к серьезным для жизни
ос­ложнениям. По этой причине снижение
АД должно осуществляться постепен­но
в два этапа: сначала не более чем на 25%
от исходного уровня, а за­тем, если
позволяет общее состояние больного
(отсутствуют признаки преходящего
нарушения мозгового и коронарного
кровообращения, а также почечной
недостаточности), до нормального уровня
АД.

С
целью повышения эффективности лечения
злокачественной АГ в те­рапию с
ингибиторами АПФ дополнительно включают
миноксидил (5 мг 1-2 раза в сутки) — четвертый
препарат.

—
снижение АД на 25% и более по сравнению
с показателями до начала лечения или
на фоне неэффективной терапии;

—
исчезновение симптомов гипертонической
энцефалопатии;

—
улучшение глазного дна и зрения,
подтвержденные объективными данными;

• улучшение
  азотвыделительной и концентрационной
  функции почек.

Антагонист
ангиотензина II

Это
новая группа препаратов. По механизму
действия являются кон­курентными
антагонистами (блокаторами) АТ-рецепторов
для ангиотензина 11. В отличие от
ингибиторов АПФ антагонисты ангиотензина
II представ­ляют собой специфические
и селективные ингибиторы РАС. Данные
препара­ты противодействуют эффектам
ангиотензина II, который образуется из
ангиотензина I под действием не только
АПФ, но и химазы и других сериновых
протеаз (табл. 42).

История: в начале
70-х гг. было сообщено более чем о 200
пептидных аналогах А-II, конкурентно
блокирующих ангиотензиновые рецепто­ры
(A.Khosla
et
а1., 1974). Наиболее известный из них препарат
саралазин, действие которого кумулировалось
при длительном приеме больных АГ и ХСН,
потенцировалось диуретиками.

Но пептиды
имели 2 недостатка: толь­ко в/в введение,
имели частичный агонистический эффект
(т.к. рецепто­ры могли узнавать саралазин
как ангиотензин-П, что приводило не к
снижению, а к повышению АД). Это отодвинуло
их внедрение в клинику с учетом также
успешного применения каптоприла рег
оs.

Сравнительная
характеристика ингибиторов АПФ и первого
из антагонистов ангиотензина П
представле­на в табл. 43 . Различия в
действиях незначительны – отсутствие
влияния на калликреин-кининовую систему
лосартана и связанный с ней синтез
простагландинов Е и I . Что при­водит
к более редкому развитию по­бочных
эффектов у блокаторов А-П-рецепторов:
сухого кашля — в 3 раза реже, слабость,
кожные реакции.

Первые
исследования показали, что лосартан в
дозах 25-50 мг/сут демонстрировал хороший
эффект при ХСН и АГ.

Таким образом,
сохраняя благоприятные сердечно-сосудистые
эффекты ингибиторов АПФ, лозартан
(козаар) гораздо лучше переносится
больными.

Таблица 43Сравнительная
характеристика ингибиторов АПФ

и первого из
антагонистов ангиотензина П-лозартана

Эффекты препаратов	Ингибиторы АПФ	Лозартан (козаар)
Гипотензивное действие
Обратное развитие гипертрофии левого желудочка
Ренопротективное действие
Ангиопротективное действие
Кардиодепрессивное действие
Влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен
Эффективность при однократном приеме
Подавление активности АПФ
Секреция ренина		
Уровни: ангиотензина 1 ангиотензина П альдостерона норадреналина брадикинина простагландинов	     	   
Общая частота побочных эффектов, %	25	15
В том числе: сухой кашель, % слабость, % головокружение, %	9 7 6	3 4 4

диспепсические
расстройства, головокружения, слабость

Риск
развития гипотонии особенно высок у
больных со снижением АД у пожилых людей.
Необходимо помнить, что сочетанное или
предшествующее применение диуретиков,
периферических вазодилататоров, низкое
потреб­ление соли и высокий уровень
ренина могут усилить это побочное
дейс­твие. Поэтому у больных с низким
исходным АД, чтобы снизить опасность
развития гипотонии, целесообразно
отменять диуретики и периферические
вазодилататоры за несколько дней до
начала терапии ингибиторами АПФ.

Первая
доза каптоприла — 6,25-12,5 мг, или эквивалентные
дозы других препаратов. Во всех случаях
нельзя допускать снижения АД ниже 100/60
мм рт. ст. Особую осторожность следует
соблюдать при лечении ХСН у больных
ИБС так как у них снижение диастолического
АД ниже 89-90 мм рт. ст. может развиться
ишемия миокарда. В отличие от больных
ИБС боль­ные с дилатационной
кардиомиопатией лучше переносят
гипотонию, вызван­ную ИАПФ.

Клинически
значимая гипер-К-емия при лечении ИАПФ,
обусловленная снижением уровня
альдостерона, обычно развивается лишь
у больных с ХПН или при совместном
применении препаратов калия или
калийсберегающих диуретиков.

Развитие
почечной недостаточности и парадоксальное
повышение АД может возникать у больных
с двухсторонним стенозом почечных
артерий или стенозом артерии единственной
почки. Этот обратимый побочный аф­фект
вторичен по отношению к дилатации
почечных эфферентных сосудов клубочков
и неспособности увеличить в этой
ситуации почечный кровоток вследствие
значительного снижения кровяного
давления на уровне клубоч­ков в
контрлатеральной почке.

Развитие
сухого кашля у 2 (10%) больных (варьирует
по данным разных авторов при приеме
высоких доз каптоприла — до 300 мг/сут от
5% до 30%) при назначении ингибиторов АПФ
связано с увеличением уровня бра-дикинина
в легких. Это осложнение обычно протекает
доброкачественно и требует обычно
изменения доз препарата.

Развитие
ангионевротического отека встречается
редко (около 0,I%, может протекать очень
тяжело) и указывает на индивидуальную
неперено­симость этого
класса препаратов и связано с метаболизмом
брадикинина.

Частота
развития протеинурии не превышает 1%. В
отдельных случаях при лечении каптоприлом
наблюдается нейтропения, которую
объясняют на­личием в молекуле
препарата SН-группы.
Новые ингибиторы АПФ (эналап-рил,
рамиприл, лизиноприл, цилазаприл)
значительно реже, чем каптоприл, вызывают
свойственные всем ингибиторам АПФ
побочные эффекты. При назначении
препаратов, не содержащих SH-группу,
нейтропения вообще не встречается.

1.
Гиперчувствительность к ингибиторам
АПФ (в том числе при наличии в анамнезе
указаний на ангионевротические отеки).

2.
Тяжелый аортальный стеноз (опасность
снижения перфузии коронарных артерий
о развитием ишемии миокарда).

3.
Артериальная гипотония (систолическое
АД ниже 90-100 мм рт. ст.)

4.
Двусторонний стеноз почечных артерий.

5.
Стеноз почечной артерии единственой
почки.

6.
Первичный гиперальдостеронизм (болезнь
Кона)

7.
Беременность.

8.
Лактация.

Ингибиторы
АПФ с почечным путем элиминации с
большой осторожностью следует назначать
больным о двусторонним диффузным
поражением почек (диффузный гломерулонефрит,
диабетическая нефропатия и др.) и при
выраженной ХПН. Необходимо уменьшить
дозы препаратов, контролиро­вать
креатинин, калий, белок в моче. Преимущество
в назначении в этом случае имеет препарат
фозиноприл.

В
таблице 9 представлен большой спектр
потенциально благоприятных эффектов
ингибиторов АПФ при ХСН, и артериальной
гипертензии, включающий 1 группу –
гемодинамические эффекты, П – модуляция
нейрогуморальной активации, Ш – прочие
эффекты.

Ингибиторы
АПФ являются первыми из известных в
клинике препаратов, которые действуют
на всех четырех возможных уровнях:

• улучшают
  клиническую симптоматику,

• улучшают
  «качество жизни»,

• замедляют
  прогрессирование заболевания,

• улучшают
  прогноз (продолжительность жизни).

Остановимся
подробней на комплексе воздействий
ингибиторов АПФ.

Таблица
9

I. Гемодинамические эффекты Системная артериальная вазодилатация (снижение общего периферического сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек). Венозная вазодилатация (снижение давления наполнения желудочков, т.е. преднагрузки). Предотвращение дилатации левого желудочка (кардиопротекция). Обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция). Коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока). Улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах. Подавление гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, т.е. гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток (ангиопротекция). Предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов.

П. Модуляция нейрогуморальной активации Ангиотензин П (т.е. активность РАС). Альдостерон. Норадреналин (т.е. активность САС). АДГ (вазопрессин). Брадикинин и другие кинины. Простагландины I2 и E2. Предсердный натрийуретический фактор

Ш. Прочие эффекты Задержка калия. Увеличение диуреза и натрийуреза. Улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина). Потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ацетилхолин и серотонин. Уменьшение частоты возникновения желудочковых аритмий, особенно связанных с гипокалиемией и (или) реперфузией миокарда. Антиоксидантное действие.

Активацию
нейрогуморальной системы мы уже
рассматривали в рамках патогенеза
сердечной недостаточности. Блокирование
АПФ (кининазы П) приводит к подавлению
вазоконстрикторного звена со снижением
синтеза ангиотензина П, альдостерона,
норадреналина, антидиуретического
гормона и активацией вазодилатирующего
звена с повышением уровня брадикинина,
простагландинов Е и I,
предсердного натрий-уретического
фактора.

Дисфункция
эндотелия сопровождается снижением
продукции NO
и избыточной секрецией эндотелина.

Терапия
ИАПФ:

1. Восстанавливает
   базальную секрецию NO
   и эндотелий зависимое расслабление в
   ответ на ацетилхолин.

2. Вызывает
   обратное развитие так называемого
   ремоделирования сосудов (отмечена
   нормализация отношения толщины медии
   к просвету сосудов.

В
работах известного французского
патофизиолога P.Vanhoute
(1995) уточнены конечные эффекты ингибиторов
АПФ: активация бета-2-кининовых рецепторов
и повышение уровня брадикинина приводит
к увеличению высвобождения эндотелиального
фактора гиперполяризации (EDHF)
и окиси азота (NO)
– мощных вазодилататоров.

Системная
артериальная вазодилатация под действием
ИАПФ приводит к снижению ОПСС и как итог
гипотензивный эффект препаратов.
Снижение постнагрузки на левый
желудочек благоприятно сказывается на
функцию миокарда при сердечной
недостаточности.

Так,
ренитек снижает систолическое и
диастолическое артериальное давление
в течение 24 часов, восстанавливая
циркадный ритм АД. Желательно перемещать
прием ИАПФ на вечерний прием для
предотвращения утреннего повышения
АД, что благоприятно для профилактики
таких грозных осложнений, как мозговой
инсульт и инфаркт миокарда (внезапная
смерть).

По
данным Фремингамского исследования
(D.Levy
et
al.,
1990) 4-летнее наблюдение показало, что
увеличенная масса ЛЖ предсказывает
более высокую частоту развития
сердечно-сосудистых осложнений, включая
смерть.

Опубликовано
огромное количество клинических
исследований по влиянию на гипертрофию
левого желудочка (ГЛЖ) ингибиторов АПФ
и других гипотензивных препаратов.
Dahlof et al. (1992) провели матанализ 109
исследований (2357 больных), где методом
оценки ГЛЖ была эхокардиография. Авторы
показали, что ингибиторы АПФ, антагонисты
кальция и бета-адреноблокаторы уменьшали
ГЛЖ, главным образом, за счет уменьшения
гипертрофии (толщины) межжелудочковой
перегородки, а диуретики вследствие
уменьшения объемов левого желудочка
была наиболее выраженной при лечении
ингибиторами АПФ.

Поскольку
исходом гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) является
развитие сердечной недостаточности у
больных с артериальной гипертензией и
ИБС в сочетании с АГ, то регрессия ГЛЖ
наряду с нормализацией АД – важный
аспект профилактики сердечной
недостаточности. В единичных работах
последних лет (M.Koren
et
al.,
1991) показана возможность снижения
частоты сердечно-сосудистых осложнений
с 16% до 6% на фоне регрессии ГЛЖ.

В
отличие от артериальной гипертензии,
при которой развивается чаще концентрическая
гипертрофия ЛЖ, постинфарктное
ремоделирование ЛЖ сопровождается
истончением стенки в области рубца,
компенсаторной гипертрофией здоровой
части миокарда и дилатацией полости.
Дилатация полости лечого желудочка –
это один из наиболее значимых показателей
неблагоприятного прогноза после инфаркта
миокарда.

тэслж.ц»

-/Д
Рл^ши. Ю»рр«х«1»,чонил» свягь и?ичу
юини-ииямн юлвцши (Мепои, ммго желуооил
и иь масощынн величинами. ТМЖП — шящина
ыъхяйлуцйчьшщй пс^шрод^иЧ.^С-ПЖ -‘ т^шинд
задней стеннн лскио каурочка.

У постинфарктных
больных с сердечной недостаточностью
действие ингибиторов АПФ (эналаприл, 3
мес. курса; Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.,
1996; Konstam
M.A.
е1 а1., 1992, Greenberg
B.
е1. а1., 1995) на толщину стенок ЛЖ зависел
от исходного состояния стенки миокарда
и может быть определено как корригирующее
(табл. ).

Данные о
разнонаправленном влиянии терапии ИАПФ
на толщину стенок ЛЖ приводятся также
в некоторых научных работах, в которых
сообщается об успешном применении этих
препаратов на ранних стадиях инфаркта
мио­карда с целью предотвращения
истончения пораженных и утолщения
интактныя участков миокарда (Saeed
М. е1 а1., 1992).

В остром периоде экс-пансия
инфаркта миокарда чаще всего происходит
в условиях сохранения окклюзии
инфарктсвязанной коронарной артерии
при отсутствии коллате­рального
кровообращения. Восстановление
проходимости инфарктсвязанной коронарной
артерии сопровождается меньшей дилатацией
ЛЖ при одинаковых размерах зоны некроза.